BULAN, 1 Mac 2013 (MedPage Today) - Zoey Penny berusia 42 bulan. Dia tidak boleh melakukannya 13. Dia mempunyai sindrom Hutchinson-Gilford progeria, progeria untuk jangka pendek. Ia berumur dengan cepat. Kanak-kanak yang berusia di bawah 10 tahun mungkin mempunyai arteri berusia 60 tahun.
Kanak-kanak dengan progeria kelihatan sihat semasa kelahiran, dan perkembangan kognitif mereka adalah normal, tetapi dalam 2 tahun pertama kehidupan manifestasi fizikal penyakit menjadi jelas - Pertumbuhan miskin (individu dewasa mencapai hanya 26 hingga 33 paun), pengerasan kulit, kontrak sendi, kehilangan lemak badan, keabnormalan pergigian, alopecia, displasia rangka, dan aterosklerosis. Hampir semua kanak-kanak yang terjejas akhirnya mati dari MI atau strok.
Tidak ada rawatan yang diketahui. Tetapi baru-baru ini melaporkan keputusan percubaan ubat fasa II mencadangkan bahawa ia mungkin dapat mengurangkan beberapa kesan penyakit jarang ini, yang mengakibatkan kematian pada usia rata-rata 13. Tetapi kesan klinik muktamad ubat masih tidak jelas.
Perbicaraan melibatkan lonafarnib, inhibitor farnesyltransferase penyelidikan (FTI) yang mensasarkan laluan yang membawa kepada pengumpulan protein mutan yang dipanggil progerin dalam sel-sel pesakit dengan progeria. Dua tahun rawatan mengakibatkan perubahan berat badan, struktur tulang, pendengaran, dan kekakuan arteri yang berfaedah. Namun, semua 25 kanak-kanak yang menyelesaikan perbicaraan bertambah baik di sekurang-kurangnya salah satu kawasan tersebut.
Beberapa langkah tidak bertambah baik, bagaimanapun, dan masih dapat dilihat apakah perubahan itu akan menyebabkan kelangsungan hidup yang berpanjangan, yang tidak dapat dinilai dalam Menurut Leslie Gordon, MD, MPH, Hospital Kanak-kanak Boston dan Sekolah Perubatan Harvard, pengarang utama laporan yang diterbitkan dalam Prosiding Akademi Sains Nasional pada September "Jadi, kami pasti masih ada kerja kami yang dipotong untuk kami," katanya dalam wawancara dengan
MedPage Today . Tetapi, katanya, "perkara yang menakjubkan ialah kita dapati sesuatu yang membuat Perbezaannya, kita tidak pernah tahu bahawa kita boleh melakukan itu tetapi ia merupakan rawatan, ia bukanlah penawar, dan kita perlu terus mencari rawatan lebih banyak sehingga kita dapat mengubati penyakit. "
Apa Progeria?
Progeria, yang berlaku dalam satu daripada setiap 4 hingga 8 juta kelahiran, dicirikan oleh penuaan pesat di kalangan kanak-kanak yang terjejas. Penyakit ini menyerupai penuaan yang normal dalam beberapa - tetapi tidak semua - cara, kata Gordon, yang juga memegang jawatan di Universiti Brown dan Hasbro Children's Hospital di Providence, RI
Sehingga November lalu, terdapat hanya 90 kanak-kanak yang diketahui bentuk progeria klasik, walaupun dianggarkan 200 hingga 250 kanak-kanak di seluruh dunia mempunyai penyakit pada masa yang tertentu, menurut Progeria Research Foundation (PRF). Gordon mengasaskan PRF pada tahun 1 dengan suaminya Scott Berns, MD, MPH, seorang doktor kecemasan kanak-kanak dan ahli fakulti di Brown University, selepas anaknya, Sam, didiagnosis dengan penyakit tersebut.
Zoey Penny mula menunjukkan tanda-tanda penyakit itu - - Kekerasan di bahagian perutnya - ketika dia berusia 5 minggu sahaja. Pediatrik dan ibu bapa Zoey - Laura dan Ian Penny - tidak banyak berfikir, tetapi 3 minggu kemudian Zoey mendarat di bilik kecemasan di New York-Presbyterian Hospital kerana bengkak di kakinya. Pediatrik disyaki gagal buah pinggang atau hati.
Ujian awal kembali negatif untuk masalah yang akut, dan selama 2 hingga 3 bulan berikutnya Zoey menjalani pelbagai ujian oleh pelbagai pakar. Ketika Zoey berumur 5 bulan, Laura menerima panggilan dari seorang ahli genetik, yang secara tidak langsung menyampaikan diagnosis dan maklumat mengenai jangka hayat purata; dia terkejut dengan berita itu.
"Saya tidak tahu, saya rasa saya menjerit pada [ahli genetik] banyak," katanya kepada
MedPage Today . "Saya merasakan buruk selepas itu, tetapi jelasnya kita membuat keputusan." Diagnosis definitif Zoey didayakan dengan penemuan yang dibuat kira-kira satu dekad lalu.
Pada tahun 2003, penyelidik dari Consortium Genetik, termasuk Gordon dan pengarang kanan Francis Collins , MD, PhD, kini pengarah NIH, dilaporkan dalam
Alam bahawa mereka telah mengenal pasti punca progeria - mutasi titik de novo dalam gen lamin A ( LMNA , yang mengkodekan dua protein, prelamin A dan lamin C. Di bawah keadaan biasa, prelamin A diproses menjadi lamin A matang, protein struktur nuklear. Walau bagaimanapun, dalam pesakit progeria, kumpulan lipid farnesyl biasanya dipotong semasa proses itu tidak dikeluarkan, mengakibatkan progerin, bentuk prelamin A mutasi jauh yang menyebabkan banyak tanda-tanda fizikal penyakit tersebut.
Saat ini tidak ada yang diluluskan rawatan untuk progeria, tetapi pesakit - termasuk Zoey, yang beratnya hanya 16 pound - menerima tembakan hormon pertumbuhan manusia setiap hari. Zoey juga mempunyai terapi fizikal dua kali seminggu untuk membantu sesak kulit dan sendinya, menurut Laura Penny, yang keluarganya memulakan Team Zoey, kumpulan pengumpulan dana PR New Jersey, sejurus selepas mengetahui diagnosis. Kakek Zoey, John Marozzi, duduk di papan pengarah yayasan.
Penemuan mutasi yang menyebabkan penyakit itu telah membolehkan penyelidikan ke terapi potensial untuk diteruskan.
Pendekatan FTI
FTI seperti lonafarnib telah dibangunkan untuk merawat kanser yang disebabkan oleh mutasi di Ras, salah satu daripada beratus-ratus protein yang mempunyai kumpulan lipid farnesyl. Penyelidik Progeria berpendapat bahawa dadah mungkin membantu kanak-kanak penyakit ini jika mereka dapat mengurangkan tahap progerin.
Ujian pramatang dalam budaya sel dan model tetikus menyokong konsep itu, kerana rawatan FTI meningkatkan kecacatan kardiovaskular, mineralisasi dan berat badan, dan bahkan
Hasil yang menjanjikan itu meletakkan asas bagi percubaan yang dipimpin PRF yang dijalankan oleh Gordon dan rakan sekerja di Boston Children's Hospital. Perbicaraan melibatkan 26 kanak-kanak dengan bentuk progeria klasik. Seorang kanak-kanak mati 5 bulan ke dalam percubaan dari strok; Hasil akhir disediakan untuk 25 orang kanak-kanak, yang mewakili tiga perempat dari kes-kes yang diketahui (dan 13% daripada jumlah keseluruhan kes di seluruh dunia) pada awal kajian.
Semua kanak-kanak menerima lonafarnib secara lisan dua kali sehari selama sekurang-kurangnya 2 tahun. Tidak ada kumpulan kawalan, dan hasil rawatan setiap anak dibandingkan dengan langkah-langkah pretrial mereka.
Hasil utama adalah perubahan dalam kadar kenaikan berat badan. Sembilan kanak-kanak mempunyai kenaikan lebih daripada 50% dalam kadar kenaikan berat badan tahunan, yang disebabkan peningkatan massa otot dan tulang. Enam lagi mempunyai sekurang-kurangnya penurunan 50% dalam kadar kenaikan berat badan, dan 10 kekal stabil. Semua pesakit, bagaimanapun, terus mendapat kadar penurunan berat badan yang lebih rendah daripada biasa.
Beberapa hasil sekunder - termasuk pendengaran sensorinaural, ketegaran rangka, ketoksikan arteri karotid, dan kekakuan arteri - bertambah baik, juga.
Gordon menyatakan bahawa pada peringkat awal, halaju gelombang denyut median (ukuran ketegangan arteri) di kalangan kanak-kanak adalah setanding dengan yang dilihat pada individu dalam usia 60-an. Pada akhir percubaan, median adalah lebih dekat dengan yang dilihat pada individu dalam 40-an.
Tetapi beberapa pemboleh ubah penting - penemuan ultrasound elektrokardiografi dan karotid, kontrak sendi, keabnormalan pergigian, tahap rendah tisu adipose, kadar
Gordon mengakui bahawa tindak lanjut jangka panjang diperlukan untuk melihat sama ada rawatan lonafarnib mempunyai kesan ke atas kelangsungan hidup.
Sekurang-kurangnya satu kumpulan penyelidik, bagaimanapun, tidak berfikir bahawa pendekatan FTI berkemungkinan menghasilkan manfaat klinikal yang besar untuk pesakit progeria.
"Kami mengambil keputusan umum bahawa kami tidak yakin bahawa ubat-ubatan ini akan menjadi satu langkah besar ke hadapan," menurut kepada Stephen Young, MD, dari University of California Los Angeles, yang terlibat dalam beberapa kerja praplinis dengan FTI dan yang bersama menulis karya mengenai topik di
Perubatan Translational Science . Salah satu masalah dengan menggunakan FTI adalah bahawa ia mempengaruhi ratusan protein yang berlainan dalam badan yang mempunyai kumpulan lipid farnesyl yang ditambahkan oleh farnesyltransferase, bukan hanya prelamin A, Young memberitahu
MedPage Today . Di samping itu, FTIs tidak begitu berkesan dalam menghalang pengangkatan kumpulan farnesyl, katanya, sambil menambah bahawa walaupun terdapat kesan yang signifikan secara statistik yang dilihat dalam kajian tikus, haiwan Hanya tinggal beberapa bulan lagi dan masih meninggal dunia akibat penyakit itu.
"Itu tidak menggalakkan," kata Young. "Narkoba bekerja, tetapi mereka tidak berfungsi dengan baik."
Dia dan rakan-rakannya mencatat di dalam kertas mereka bahawa kerana kekurangan reka bentuk dua buta atau kumpulan kawalan, percubaan oleh kumpulan Gordon tidak dapat dengan jelas menunjukkan bahawa lonafarnib mempunyai manfaat yang besar.
"Terdapat jelas perlu pendekatan baru," kata Young.
Kemungkinan Rawatan Lain
Disokong oleh PRF, Gordon dan rakan-rakannya sedang melakukan percubaan lain - dalam 45 kanak-kanak - yang menguji gabungan lonafarnib, pravastatin, dan asid zoledronic (Zometa, Reclast). Kedua-dua ubat yang ditambah juga mengganggu laluan yang membawa kepada penciptaan progerin.
Tiada ujian PRF yang dibiayai PRF sedang dirancangkan pada masa ini, tetapi sekumpulan penyelidik Perancis menilai gabungan pravastatin dan asid zoledronic - tetapi tidak FTI - dalam percubaan kecil.
Sementara itu, Laura Penny telah menunggu peluang untuk mendapatkan Zoey sebagai percubaan klinikal. Gordon berkata PRF sedang meneroka pelbagai kemungkinan untuk membawa lebih banyak kanak-kanak ke dalam program percubaan klinikal, termasuk berpotensi membuka lebih banyak slot dalam percubaan 45 pesakit yang sedang berlangsung, yang telah ditutup pendaftaran.
Kemungkinan rawatan lain masih berada di tahap praplinikal juga.
Kajian in vitro yang diterbitkan dalam
Perubatan Translasional pada bulan Jun 2011 mencadangkan bahawa rapamycin - juga dipanggil sirolimus (Rapamune) - dapat mengurangkan tahap progerin.
Selain itu, kajian tikus yang diterbitkan dalam Metabolisme Sel
pada bulan Disember menunjukkan bahawa resveratrol - kompaun wain merah yang disiasat untuk menjadi tuan rumah daripada keadaan - mungkin mempunyai manfaat. Terapi gen tetap kemungkinan, tetapi mungkin tidak dalam masa terdekat, kata Gordon. "Perkara-perkara ini semua perlu diterokai dengan rapi dan benar-benar dibawa ke titik di mana kita boleh tanya sama ada kanak-kanak itu akan mendapat faedah, "katanya.
Setakat yang Young bimbang, pendekatan yang paling menjanjikan terletak pada pergeseran pengeluaran prelamin A kepada protein lain yang dikodkan oleh lamin A gene-lamin C. Kemungkinan, yang sedang dieksplorasi oleh pelbagai kumpulan, pertama kali dicadangkan oleh salah seorang rekannya di UCLA, Loren Fong, PhD.
"Ideanya adalah untuk mengembangkan strategi untuk membatasi produksi protein toksik ini daripada strategi untuk mengubah pengubahsuaian lipid protein, "kata Young . "
" "Terdapat bukti genetik bahawa jika anda hanya akan mengurangkan jumlah protein ini dengan hanya 50%, anda hampir dapat menghapuskan penyakit ini dengan tikus," katanya. "Dan itu adalah nota optimis."
Kemungkinan Penyembuhan
Young juga mengatakan bahawa dia percaya progeria dapat disembuhkan melalui pendekatan lain selain menggunakan FTI.
Dia tidak membuat spekulasi sejauh mana penyembuhan mungkin tetapi saya berkata, "Saya dapat membayangkan bahawa terdapat percubaan pendekatan baru dalam masa 2 hingga 3 tahun."
Gordon juga mengatakan bahawa dia berpendapat mungkin untuk menyembuhkan progeria, tujuan yang dapat dicapai akhirnya jika usaha ada di sana.
"Kita tahu apa sasaran kita, kita tahu apa yang kita perlu sampai sekarang, dan kita tidak pernah tahu bahawa sebelum kita menemui mutasi gen Dan kita tahu bahawa beberapa kerosakan sebenarnya boleh diterbalikkan dan bahawa penyakit boleh ditolak, "kata Gordon, yang anaknya Sam kini berusia 16 tahun.
" Saya cukup optimistik bahawa jika kita terus bekerja keras dan mencari fikiran terbaik di dunia untuk memikirkan progeria dan mendapatkan bantuan daripada syarikat dadah dan semua orang yang ingin membantu anak-anak ini, kita benar-benar dapat menyembuhkan, "katanya.
Pasukan Zoey, organisasi penggalangan dana yang dikendalikan oleh keluarga Laura Penny, telah menyumbang kepada sebab itu dalam beberapa tahun kebelakangan ini, menaikkan lebih daripada $ 1 juta untuk PRF menerusi acara golf, berjalan / berjalan, spin-a-thons, dan acara-acara lain. > Dan, sementara Zoey menanti masuk ke percubaan klinikal seterusnya dan kemungkinan penyembuhan, dia terus hidup seperti mana-mana anak prasekolah lain.
"Dia sangat pintar dan gembira, suka bermain dan bicara, dan dia bertarung dengan saya dan segala-galanya adalah normal, "kata Penny, ingin memastikan kita menyedari bahawa anak-anak dengan progeria adalah" anak-anak yang bahagia dan normal. "
Sumber: Progeria: Harapan untuk Anak-Anak yang Umur Badan Terlalu Cepat?
